Айзек Кларк - главный герой, унесший живым ноги с планетарного космического корабля USG «Ишимура». Действия этой версии экшена развивается спустя три года после завершения действий первой, на весьма сильно населённой космической станции, носящей название «Самотёк» (англ. Sprawl), которая расположена на спутнике Сатурна — Титане. Умственное расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и как и прежде влияет на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству как и раньше отдано весомое место в сюжете этой игры. По сюжету вы начинаете в больнице, располагающемся на станции «Самотёка». Кларк становится очевидцем ужаса, вершимого вирусом некроморфов, и всё начинается снова…