Действие Dead Space 2 происходит через три года после окончания первой части, на космической станции под названием Sprawl. Вначале игры Айзек оказывается в больнице на станции, где он становится свидетелем ужасов, которые происходят из-за инфекции Некроморфов. Оснащенный арсеналом различных приспособлений, Айзек должен разобраться со всеми проблемами.