Nightmare House 2 является продолжением ремейка не только по духу, но и по сюжету. Так, в одной «упаковке» с сиквелом вы получите и ремейк (по сюжету которого, напомним, главный герой попадал в аварию и был вынужден пойти в заброшенный дом неподалёку от места происшествия), который здесь является сюжетным прологом ко второй части, и тесно связан с её историей. Но вернёмся к сиквелу. Сюжет стартует в тот момент, когда главный герой, человек без имени и прошлого, просыпается в одной из палат психиатрической лечебницы с оптимистичным названием Never Lose Hope Hospital. Вокруг лежат трупы сотрудников заведения, перед глазами маячит подозрительно знакомая мёртвая девочка, проявляющая повышенный интерес к нашей персоне, а здание наводнили непонятно откуда вылезшие монстры. Руководствуясь указаниями единственного выжившего сотрудника больницы, доктора Ромеро, вы должны проложить себе путь на свободу. Но для этого нашему протеже придется пройти через такие кошмары, после которых и девять кругов Ада покажутся цветочками.
