История «Call of Juarez: Картель» начинается с взрыва, устроенного членами наркокартеля в здании Министерства юстиции США. Разорвавшаяся бомба унесла жизни сотен людей, но это только начало. Правительство приходит к выводу, что члены преступной организации, скорее всего, уже проникли в ряды властных структур. Единственный шанс остановить мафию — собрать отряд особого назначения из верных людей. Выбор падает на Ким Эванс, агента ФБР, выросшую на улицах среди преступников, Эдди Герреро, работника Управления по борьбе с наркотиками, увлекающегося азартными играми, и Бена Маккола, потомка героя оригинальной игры Рея Маккола.
