Айзек Кларк спасся с планетарного космического корабля USG «Ишимура». Действие 2-й части игры происходит через 3 года после окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции под названием «Самотёк» (англ. Sprawl), которая расположена на спутнике Сатурна — Титане. Психическое расстройство, вызванное артефактом, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека. Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, расположенной на борту «Самотёка». Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается сначала…