Действие игры происходит в 2281 году в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре разворачивается конфликт между коренными жителями Нового Вегаса, армией Новой калифорнийской республики и рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть плотиной Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей Нью Вегас электроэнергией.