Действие игры разворачивается в начале 2000-х годов в мегаполисе Либерти-Сити который расположен на трёх островах: Портленд, Стонтон и Шорсайд. Прототипом Либерти-Сити является реальный Нью-Йорк. Этот город давно поделен на сферы влияния несколькими мафиозными группировками, между которыми то и дело происходят кровопролитные стычки.
Случилось так, что во время налета на банк главного героя игры предали. Теперь Ваш ход – месть. Придется грабить, угонять и убивать. Ну и главное - выполнять задания мафиози, продвигаясь вверх по карьерной лестнице.